成人隱匿性自身免疫糖尿?。↙ADA）是一種緩慢起病的自身免疫糖尿病。對(duì)其在糖尿病中的分型研究，經(jīng)歷過以下幾個(gè)階段：① 1999年WHO對(duì)糖尿病進(jìn)行分型時(shí)，將LADA歸類于自身免疫介導(dǎo)T1DM的緩慢進(jìn)展亞型；② 2019年WHO分型更新，將LADA和酮癥傾向的T2DM歸類于混合型糖尿??；③ 2020年ADA指南指出，LADA存在自身免疫β細(xì)胞破壞，屬于T1DM。LADA臨床表型雖與T2DM重疊，但病理機(jī)制與T1DM相似，均為胰島自身免疫^[1]。

根據(jù)2015年發(fā)表的全國(guó)多中心的LADA China研究報(bào)道，使用單一谷氨酸脫羧酶抗體（GADAb）篩查，在新發(fā)T2DM患者中LADA患病率達(dá)5.78%；聯(lián)合GADAb、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2Ab）和鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體-8抗體（ZnT8Ab）等多抗體篩查，LADA患病率為8.63%^[2]。此外，ADOPT研究報(bào)告稱，北美新發(fā)確診T2DM患者中GADAb陽性率為4.7%，歐洲為3.7%^[3]。

雖然單項(xiàng)胰島細(xì)胞自身抗體（GADAb、IA-2Ab和ZnT8Ab）的檢測(cè)具有很好的敏感性、特異性且標(biāo)準(zhǔn)化的操作^[4-6]，但由于成本和檢測(cè)時(shí)間的原因，不適合用于大量樣本的篩選。3-Screen是一種新型的ELISA檢測(cè)方法，可聯(lián)合檢測(cè)血清中GAD、IA-2和ZnT8三種抗體，且單項(xiàng)自身抗體的檢測(cè)結(jié)果與3-Screen的檢測(cè)結(jié)果一致^[7]。3-Screen已被證明在大規(guī)模人群篩查和預(yù)測(cè)T1DM中是一種有力工具。例如，在T1DM Fr1da研究中，90 632例巴伐利亞兒童最初采用3-Screen篩查，其中280例（0.31%）發(fā)現(xiàn)多種β細(xì)胞自身抗體陽性^[8]。

陳莉明教授團(tuán)隊(duì)使用新型3-Screen ICA™ ELISA（3-Screen）試劑盒聯(lián)合檢測(cè)單個(gè)血清樣本中的GADAb、IA-2Ab和ZnT8Ab，旨在評(píng)估糖尿病相關(guān)自身抗體在新近確診為成年發(fā)病型T2DM的中國(guó)患者中的檢出率，并評(píng)估自身抗體標(biāo)志物對(duì)表征疾病表型的潛在價(jià)值，尤其是在3-Screen陽性患者與3-Screen陰性患者的臨床特征和代謝譜方面。3-Screen檢測(cè)的輔助和特征性疾病表型的識(shí)別，有助于為具有糖尿病自身抗體的成人T2DM患者及時(shí)正確地量身定制治療方案。

一項(xiàng)基于醫(yī)院的橫向研究在中國(guó)天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院進(jìn)行。2014年4月~2016年10月，1273例診斷為T2DM表型的患者根據(jù)特定標(biāo)準(zhǔn)被納入研究：（a）≥18歲患者空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后及隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L診斷為糖尿??；（b）病程<1年；（c）診斷糖尿病后6個(gè)月內(nèi)無糖尿病酮癥酸中毒（DKA）。所有1273例T2DM表型患者被分配到不同的治療方案，包括口服糖尿病藥物或胰島素治療，或如果患者不能通過飲食和運(yùn)動(dòng)維持目標(biāo)血糖水平，則兩者聯(lián)合。

對(duì)該研究中1273例患者血清樣本使用3-Screen ICA™ ELISA檢測(cè)自身抗體。所有3-Screen（>10 U/ml）陽性患者均采用RSR公司提供的單項(xiàng)ELISA法檢測(cè)GADAb、IA-2Ab和ZnT8Ab。所有3-Screen陽性樣本也檢測(cè)了其他器官特異性自身抗體，包括促甲狀腺激素受體（TSHR）抗體、甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體、甲狀腺球蛋白（Tg）抗體和類固醇21-羥化酶（21-OH）抗體。

在研究的1273例T2DM患者中，有44例（3.5%）3-Screen陽性。而在這44例患者的單項(xiàng)自身抗體檢測(cè)中，GADAb陽性者35例（80%），IA-2Ab陽性者5例（11%），ZnT8Ab陽性者12例（27%）。6例3-Screen陽性樣本在單項(xiàng)抗體ELISA試劑盒檢測(cè)中為陰性（圖1）。

圖1. 44例3-Screen ICA™ ELISA陽性（>10 U/ml）患者GADAb、IA-2Ab和ZnT8Ab的維恩圖

結(jié)果顯示，不同年齡組間3-Screen陽性率無顯著差異（P=0.06，圖2）。

圖2. 3-Screen陽性的T2DM患者的年齡差異

表1. T2DM表型患者3-Screen陽性組和3-Screen陰性組的臨床特征

（點(diǎn)擊查看大圖）

表2. 3-Screen陽性患者是否伴有DKA和/或胰島素治療的特征（使用分類數(shù)據(jù)分析）

（點(diǎn)擊查看大圖）

自身免疫性糖尿病與其他器官特異性自身免疫性疾病存在聯(lián)系。表2中44例3-Screen陽性患者中，20例（46%）至少存在1種甲狀腺自身抗體。而在該20例患者中，4例（20%）在功能指標(biāo)上體現(xiàn)為甲狀腺功能減退。與先前的觀察結(jié)果一致，這提示胰島細(xì)胞自身抗體陽性的成人糖尿病患者有發(fā)展為相關(guān)自身免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)，尤其體現(xiàn)在甲狀腺自身免疫疾病上。

3-Screen ICA™ ELISA可聯(lián)合檢測(cè)血清中GAD、IA-2和ZnT8三種糖尿病自身抗體。本研究中呈現(xiàn)3-Screen陽性的成人糖尿病患者表現(xiàn)出與胰島β細(xì)胞功能低下相關(guān)的特征性臨床表型。由此提示，該類患者在糖尿病確診后的疾病管理中更應(yīng)獲得密切的健康監(jiān)測(cè)，尤其是胰島素治療的需求。由于LADA在臨床特征上存在高度異質(zhì)性，在制定治療方案方面，特別是延緩胰島β細(xì)胞功能減退的針對(duì)性措施，需要對(duì)新發(fā)的非T1DM進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和分型。在分型依據(jù)之一的自身抗體檢測(cè)中，與傳統(tǒng)的單項(xiàng)檢測(cè)相比，聯(lián)合檢測(cè)具有方便、經(jīng)濟(jì)且一步式的特點(diǎn)，適合新發(fā)糖尿病患者的自身抗體大樣本篩查。相信在將來的自身免疫糖尿病疾病診療中，3-Screen聯(lián)合檢測(cè)將會(huì)助力LADA患者的臨床診斷，減少衛(wèi)生服務(wù)負(fù)擔(dān)。

• 主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師

• 國(guó)務(wù)院特殊津貼專家，國(guó)家衛(wèi)健委突出貢獻(xiàn)專家

• 海河學(xué)者，天津名醫(yī)，天津市高校人才

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員

• 中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)糖尿病與微循環(huán)學(xué)會(huì)副主任委員

• 天津糖尿病學(xué)會(huì)主任委員

• 國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審人

• 《Diabetes Metabolism Research and reviews》《中華內(nèi)分泌代謝雜志》《中華臨床營(yíng)養(yǎng)雜志》編委，《中華糖尿病雜志》副主編，《國(guó)際內(nèi)分泌與代謝病雜志》主編