文獻題目：Elevated serum SDMA and ADMA at hospital admission predict in?hospital mortality of CO'VID?19 patients
摘要：
CO'VID19是一種臨床病程多變的疾病，從輕癥到危重癥，從器官衰竭到死亡。 前瞻性生物標志物可能有助于預(yù)測個體臨床病程的嚴重程度和死亡風(fēng)險。本研究（德國）分析了31例CO'VID-19住院患者血液樣本中的不對稱二甲基精氨酸(ADMA)和對稱二甲基精氨酸(SDMA)，計算了ADMA和SDMA與死亡率和器官衰竭的相關(guān)性，并基于這些生物標志物開發(fā)了一種預(yù)測算法來預(yù)測死亡風(fēng)險。9例(29%)患者發(fā)生住院死亡。CO'VID-19死亡患者入院時的SDMA和ADMA血清濃度顯著高于幸存者。在ROC分析中，SDMA使用的Cut-offs為0.90 µmol/L (AUC, 0.904, p=0.0005)，ADMA使用的Cut-offs為0.66 µmol/L (AUC, 0.874, p=0.0013)，這樣可以更好地區(qū)分兩個亞組患者。在超過Cut-offs值時，SDMA的住院死亡率風(fēng)險比為12.2 (95% CI：2.2-31.2)，ADMA為6.3 (1.1-14.7)。兩個生物標志物的序貫分析可以區(qū)分高風(fēng)險組(死亡率87.5%)、中風(fēng)險組(死亡率25%)和低風(fēng)險組(死亡率0%)。SDMA和ADMA循環(huán)濃度的升高可能有助于更好地識別住院死亡高風(fēng)險的CO'VID-19患者。

前言：
內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一氧化氮(NO)功能障礙可能導(dǎo)致CO'VID-19相關(guān)的疾病^[9-11]。SARS-CoV-2致內(nèi)皮細胞感染可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞炎癥及旁分泌功能障礙^[14]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2)是NO釋放的重要調(diào)節(jié)因子^[15]，也是SARS-CoV-2的宿主細胞受體^[16]，從而連接了SARS-CoV-2感染和內(nèi)皮細胞NO信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。不對稱二甲基精氨酸(ADMA)和對稱二甲基精氨酸(SDMA)是內(nèi)皮細胞內(nèi)NO合成和l-精氨酸利用的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子^[18]；它們的循環(huán)濃度在缺氧狀態(tài)下會發(fā)生失調(diào)^[19]。此外，ADMA和SDMA抑制NO合成可能會影響免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，因為它們還干擾了誘導(dǎo)型NO合酶，而誘導(dǎo)型NO合酶是一種被炎癥細胞因子上調(diào)的酶^[20]。
ADMA和SDMA已被證明可以預(yù)測具有廣泛風(fēng)險人群的發(fā)病率和死亡率風(fēng)險：ADMA與普通人群^[21,22]、終末期腎病患者^[23]和已有心血管疾病患者的全因死亡率相關(guān)^[24]。SDMA是急性缺血性卒中后^[25]和一般人群中死亡率的預(yù)測因子。這兩種方法也有助于在危重癥人群中識別高風(fēng)險患者：本研究小組已經(jīng)證明ADMA和SDMA是嚴重膿毒癥患者死亡的預(yù)測因子^[26]。Nijveldt及其同事提出，循環(huán)ADMA濃度高是危重患者ICU死亡的危險因素^[27]；此外，ADMA是腹部大手術(shù)患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的一個標志^[28]。這些結(jié)果在一項危重患者ADMA代謝的縱向研究中得到了證實^[29]。
因此，研究者回顧性研究了一組連續(xù)在三級醫(yī)療中心住院的CO'VID-19患者，其中的血樣在標準化條件下保存 。研究者評估了ADMA和SDMA血清濃度是否有助于更好地識別CO'VID-19相關(guān)器官功能障礙和死亡的高風(fēng)險人群。
患者和方法
研究隊列和方案
2020年3月至5月間，31例確診的SARS-CoV-2感染患者主要因CO'VID-19癥狀入院（德國）?；颊呷朐呵?/span>SARS-CoV-2檢測的呼吸道樣本呈陽性。只有在入院24小時內(nèi)獲得用于生物標志物分析的初始血液樣本時，才將患者納入本研究。
LC-MS/MS測定ADMA和SDMA
采用經(jīng)驗證的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)方法定量測定血清中的ADMA和SDMA^[43]。
結(jié)果
患者的基線特征和臨床病程
研究者納入了31例患者(11名女性，20名男性)，平均年齡63.3±17.8歲。15例患者為初次入院；16例患者從其他醫(yī)院轉(zhuǎn)診(其中8例正在進行機械通氣)。除一例患者外，所有患者都有既存且并存的疾病。從初發(fā)癥狀到住院的平均時間為6.8±6.3天。平均治療時間為30.6±27.0天；供氧時間0 ~ 97天，平均24.8±29.1天。19例患者在ICU治療，平均34.7±31.5天。本隊列患者的詳細特征見表1。
9例患者(29%)死于醫(yī)院。死亡原因為多器官衰竭5例(16%)，呼吸衰竭2例(6.5%)，出血并發(fā)癥2例(6.5%)。生存患者入院時的平均SOFA評分為3.0±3.5，而住院治療期間死亡的患者入院時的平均初始SOFA評分為7.0±3.8 (p<0.001)。

表1 患者的基線特征

BMI，身體質(zhì)量指數(shù)；eGFR，估算腎小球濾過率；SaO₂，動脈血氧飽和度；SOFA，序貫器官衰竭評估評分；n/a，不適用；n.s.，不顯著。數(shù)據(jù)為平均值±標準差或N(%)標記。連續(xù)變量采用Mann-Whitney U檢驗，分類變量采用Chi²檢驗，計算*P值。

血清ADMA和SDMA濃度
無論是持續(xù)機械通氣還是無機械通氣，來就診的患者平均ADMA血清濃度均顯著升高 (分別為0.84±0.15 µmol/L和0.66±0.29 µmol/L；p=n.s.)；初次入院患者含量最后一名（從多到少）(0.58±0.13 µmol/L；p=0.010組間方差分析差異)。相比之下，在ICU進行機械通氣的患者的SDMA平均血清濃度(0.99±0.40 µmol/L)與未進行機械通氣的患者(0.79±0.24 µmol/L, p=n.s.)和初次入院的患者(0.85±0.46µmol/L, p=0.598組間方差分析差異)之間相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
與存活患者相比，住院死亡患者血清中ADMA和SDMA的濃度顯著升高(ADMA, 0.86±0.07 µmol/L vs. 0.59±0.03 µmol/L, p=0.0004；SDMA, 1.15±0.09 µmol/L vs. 0.78±0.08 µmol/L, p=0.017；圖1)。隨著時間的推移，ADMA血清濃度在死亡患者中進一步顯著增加，但在存活患者中沒有（圖2a）。兩組間SDMA水平在住院期間仍有顯著差異（圖2b）。

圖1初始血樣中ADMA (a)和SDMA (b)血清濃度的箱形圖。CO'VID-19住院患者31例?？蝻@示中位數(shù)±四分位數(shù)范圍，線代表第10至90個百分位數(shù)；離群值是單獨繪制的。

圖2 CO'VID-19住院患者在住院治療期間血清ADMA (a)和SDMA (b)濃度的時間過程。
N為每個時間點可獲得血液樣本進行分析的患者人數(shù)。圖例中給出的P值為組間趨勢的雙側(cè)方差分析；在Bonferroni的多重比較檢驗中，星號標記兩組在特定時間點的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。組間*p<0.05, **p<0.01。
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■產(chǎn)品名稱：ADMA fast– ELISA
■產(chǎn)品名稱：SDMA human ELISA