文獻解讀：入院時血清SDMA和ADMA升高可預測CO'VID-19患者的住院死亡率（上）
文獻題目：Elevated serum SDMA and ADMA at hospital admission predict in?hospital mortality of COVID?19 patients
摘要：
CO'VID-19是一種臨床病程多變的疾病，從輕癥到危重癥，從器官衰竭到死亡。 前瞻性生物標志物可能有助于預測個體臨床病程的嚴重程度和死亡風險。本研究（德國）分析了31例CO'VID-19住院患者血液樣本中的不對稱二甲基精氨酸(ADMA)和對稱二甲基精氨酸(SDMA)，計算了ADMA和SDMA與死亡率和器官衰竭的相關性，并基于這些生物標志物開發(fā)了一種預測算法來預測死亡風險。9例(29%)患者發(fā)生住院死亡。CO'VID-19死亡患者入院時的SDMA和ADMA血清濃度顯著高于幸存者。在ROC分析中，SDMA使用的Cut-offs為0.90 µmol/L (AUC, 0.904, p=0.0005)，ADMA使用的Cut-offs為0.66 µmol/L (AUC, 0.874, p=0.0013)，這樣可以更好地區(qū)分兩個亞組患者。在超過Cut-offs值時，SDMA的住院死亡率風險比為12.2 (95% CI：2.2-31.2)，ADMA為6.3 (1.1-14.7)。兩個生物標志物的序貫分析可以區(qū)分高風險組(死亡率87.5%)、中風險組(死亡率25%)和低風險組(死亡率0%)。SDMA和ADMA循環(huán)濃度的升高可能有助于更好地識別住院死亡高風險的CO'VID-19患者。

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生物標志物與CO'VID-19相關結局的關聯(lián)
ADMA和SDMA與CO'VID-19期間發(fā)生的器官損傷有不同的相關性：14例發(fā)生心臟損傷的患者ADMA和SDMA均顯著升高(ADMA, 0.79±0.06 vs. 0.57±0.04 µmol/L, p=0.048；SDMA, 1.02±0.08 vs. 0.78±0.11 µmol/L, p=0.04)。14例急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者ADMA也較高(0.78±0.07 vs. 0.58±0.03 µmol/L, p=0.01)，11例肝損傷患者ADMA有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義。SDMA在肝損傷患者中顯著升高(1.07±0.16 vs. 0.79±0.07 µmol/L, p=0.017)，在ARDS中無升高趨勢。兩種生物標志物在有(N=8)或無急性腎損傷的患者中均無差異。
ROC分析進一步表明，當ADMA濃度為0.66 µmol/L時，鑒別存活者和住院死亡患者的靈敏度為88.9%，特異性為81.1% (AUC, 0.874 (95% CI, 0.743–1.000), p=0.0013；圖3a)。SDMA的臨界值為0.90 µmol/L(靈敏度為88.9%，特異性為89.2%；AUC, 0.904 (95% CI, 0.793-1.000)；p=0.0005；圖3b)。

圖3 ADMA (a)和SDMA (b)住院死亡率的受試者操作曲線(ROC)分析。AUC，曲線下的面積。
CO'VID-19死亡率預測
在生存模型中加入SDMA顯著改善了死亡率的預測；同樣，CRP和PCT單獨分析時均不能顯著預測住院死亡。對于兩種炎癥標志物，添加SDMA顯著提高了預測能力（表2）。
ADMA血清濃度 ≥ 0.66 µmol/L的CO'VID-19患者住院死亡的概率顯著高于ADMA < 0.66 µmol/L的患者。HR為6.33 (95% CI, 1.06-14.69)，p=0.043 (圖4a)。血清SDMA濃度 ≥ 0.90 µmol/L的個體住院死亡的HR為12.18 (95% CI, 2.16-31.23)，p=0.002 (圖4b)。
研究者進行了多變量調整的logistic回歸分析，將SDMA和ADMA高于或低于cut-off濃度作為分類變量。在調整了年齡、性別/年齡、性別和eGFR的模型中，這兩種標志物與住院死亡率顯著相關（表3）。在包括炎癥標志物的*調整模型中，SDMA仍然與生存高度顯著相關，而ADMA則失去了相關性（表3）。
相比之下，研究者觀察到SDMA和ADMA的連續(xù)監(jiān)測顯著增強了對死亡風險的辨別能力。與兩種生物標志物水平與較低的患者相比，高SDMA和高ADMA濃度的患者的住院死亡率HR為9.30 (95% CI, 2.09-41.37)，p=0.0034；只有一種生物標志物水平升高的個體有中等風險(p=n.s. vs. 兩個生物標志物都低；圖4c)。利用決策樹算法，研究者能夠區(qū)分出SDMA ≥ 0.90 µmol/L和ADMA ≥ 0.66 µmol/L的高風險患者(87.5%)、SDMA或ADMA升高的中風險患者(25%)和住院死亡率為0%的低風險患者(SDMA < 0.90 µmol/L和ADMA < 0.66 µmol/L)（圖5）。因此，與傳統(tǒng)的風險指標相比，SDMA和ADMA的連續(xù)監(jiān)測為住院死亡提供了最佳預測能力。
表2 當單獨分析或與SDMA或ADMA聯(lián)合分析時，入院時SOFA評分、C反應蛋白水平和降鈣素原水平對住院死亡率的預測能力

當單獨分析時，二分類的SOFA評分、C反應蛋白和降鈣素原(無中間風險組)、最高風險組(傳統(tǒng)風險標志物高+ SDMA/ADMA高)、中間風險組(傳統(tǒng)風險標志物高或SDMA/ADMA高)、 最次風險組(傳統(tǒng)風險標記加SDMA/ADMA低)。*P表示所有風險組趨勢的logrank檢驗的統(tǒng)計顯著性水平。#p為高風險組與低風險組的危險比的統(tǒng)計學意義水平。SOFA，序貫器官衰竭評估；SDMA，對稱二甲基精氨酸；ADMA，不對稱二甲基精氨酸。
表3 SDMA和ADMA與住院死亡率的逐步多元校正回歸分析  

^a模型1根據年齡和性別進行調整。^b模型2根據年齡、性別和eGFR進行調整。^c模型3根據年齡、性別、eGFR、C反應蛋白和降鈣素原進行調整。*表示與住院死亡率有統(tǒng)計學上的顯著相關。

圖4 按生物標志物濃度分層(N=31)的CO'VID-19住院患者住院死亡率的Kaplan-Meier曲線：SDMA (a)、ADMA (b)、SDMA和ADMA的序貫定量(c)。x軸顯示入院后的天數(shù)。

圖5 決策樹分析識別住院死亡風險。在31例第1天可獲得血清樣本的患者中，9例死亡(30%)。第一步：SDMA水平 ≥ 0.90 μmol/L時為高風險，SDMA水平 < 0.90 μmol/L時為中風險。第二步：通過對ADMA的進一步分析，可以鑒別出高風險(SDMA ≥ 0.90 µmol/L和ADMA ≥ 0.66 µmol/L (死亡率，87.5%))、中風險(SDMA ≥ 0.90 µmol/L或ADMA ≥ 0.66 µmol/L (死亡率，25%)) 和低風險(SDMA < 0.90 µmol/L和ADMA < 0.66 µmol/L (死亡率，0%))患者。

總結
本研究初次在現(xiàn)有的臨床化學和血液學參數(shù)之外報告了兩種新的生物標志物，以識別住院的CO'VID-19患者的住院死亡高風險。這些生物標志物，SDMA和ADMA，對預測CO'VID-19住院患者的死亡率具有很高的靈敏度和特異性。
德國DLD公司的 SDMA Human ELISA 和 ADMA ELISA 產品已獲得CE標志。并已針對 LC-MS/MS（R=0.983 或 R=0.987）進行了驗證。

本文涉及產品：（點擊產品名稱，查看）
■產品名稱：ADMA fast– ELISA
■產品名稱：SDMA human ELISA