血清轉(zhuǎn)換：機體的免疫系統(tǒng)在受到抗原（包括細菌、病毒、甚至自身腫瘤細胞等）刺激后會產(chǎn)生抗體，我們從免疫細胞（B細胞）開始產(chǎn)生抗體算起，將血清中無法檢測到抗體至能夠檢測到抗體的這個“轉(zhuǎn)換點"定義為血清轉(zhuǎn)換。

數(shù)據(jù)來源：

檢測抗體：

胰島素抗體（IAA）、GAD65抗體和IA2抗體

1. 抗體的檢出率

抗體陽性類型：

2. 發(fā)展為1型糖尿病的風險

研究中共有428名兒童發(fā)展為糖尿病，包括355名多胰島自身抗體兒童，48名單胰島自身抗體兒童，25名患糖尿病前無胰島自身抗體的兒童。

雖然大多數(shù)有多種胰島自身抗體的兒童發(fā)展為糖尿病，但血清轉(zhuǎn)換后進展為糖尿病的時間是不同的。該研究中，進展為糖尿病的時間從幾周到18年不等。而據(jù)報道，一些人需要超過20年。

進展為糖尿病的時間與血清轉(zhuǎn)換年齡、遺傳標志物、性別和胰島自身抗體類型有關。

3. 發(fā)展為糖尿病的風險

（1）不同胰島自身抗體數(shù)量

胰島自身抗體數(shù)量越多，該患者發(fā)展為T1DM的風險越高。

（2）不同年齡

當存在多種胰島自身抗體血清轉(zhuǎn)換時，3歲以下兒童在10年內(nèi)發(fā)展為T1DM的風險更高。

（3）不同胰島自身抗體類型

不同胰島自身抗體類型，對應10年內(nèi)發(fā)展為T1DM的風險不同。

大多數(shù)有多種胰島自身抗體血清轉(zhuǎn)換的兒童在未來15年有發(fā)展為1型糖尿病的風險。未來的預防研究應重點關注這一高危人群。

2022年11月17日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了Provention Bio公司的Tzield(teplizumab)注射劑上市，該藥可推遲成人和兒童1型糖尿病患者從2期向3期的進展(發(fā)病階段)，2期到3期時間跨度至少可達8年。

Tzield是一款靶向T細胞表面的抗CD3的單克隆抗體，通過與效應T細胞表面的CD3結(jié)合，抑制T細胞對胰島β細胞的攻擊，從而保護胰島β細胞不受破壞。用于高危人群（體內(nèi)存在兩種或多種自身抗體）預防或延緩向T1DM轉(zhuǎn)歸的進程。

Tzield的安全性和有效性通過了隨機雙盲、含安慰劑對照的臨床試驗[2]。

76例病程處于臨床前2期的T1DM受試者，被隨機分配到14天療程的Teplizumab組或安慰劑組。

對臨床1型糖尿病進展進行隨訪，每隔6個月進行口服糖耐量試驗。結(jié)果顯示，接受14天Tzield治療的受試者中有19人(43%)被診斷為T1DM，接受安慰劑組中，有23人(72%)被診斷為T1DM。診斷為T1DM的風險比(Tzield vs.安慰劑)為0.41(95%置信區(qū)間，0.22 - 0.78；P = 0.006)。糖尿病的年化診斷率：Tzield組為14.9%，安慰劑組為35.9%。

圖1 Tzield對1型糖尿病發(fā)展的影響

預期不良反應為皮疹和一過性淋巴細胞減少。KLRG1+/TIGIT+/CD8+ T細胞在Tzield組比安慰劑組更常見。當HLA-DR3陰性、HLA-DR4陽性或抗鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體陰性時，與安慰劑組相比，Tzield組被診斷為糖尿病的受試者較少。

圖2 Tzield療效與是否存在鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體的聯(lián)系。Y坐標軸代表1型糖尿病未發(fā)病患者比例，X坐標軸代表隨訪月數(shù)。藍線代表Tzield組，紅線代表安慰劑組。圖A：ZnT8抗體陽性患者，圖B：ZnT8抗體陰性患者。鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體的存在預示胰島細胞已存在嚴重破壞，導致1型糖尿病發(fā)病加速，對藥物干預響應更差。

與此同時，研究者根據(jù)抗體分布與Tzield療效間的關系作出推測，賦予了鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體在1型糖尿病診治中的新內(nèi)涵：鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體的存在不僅預示患者存在更強烈的免疫反應，也代表這類患者的T細胞對Tzield易感程度較低，影響藥物的干預效果。

參考文獻：

[1] Ziegler A G ,   Rewers M ,   Simell O , et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children.[J]. Jama, 2013, 309(23):2473-2479.

[2] Herold K C ,   Bundy B N ,   Long S A , et al. An anti-CD3 antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 diabetes[J]. Yearbook of Paediatric Endocrinology, 2020.